ダイエットの天敵?「別腹」つくる脳の分泌物質「オレキシン」とは?

「食後のデザートは別腹」とよくいいますが、これには、科学的根拠があるそうです。
 



満腹になっても食べられる「別腹」の正体を知りたい
(2009/10/13、R25)

畿央大学で健康栄養学を教える山本隆教授によると「人がケーキなどを見ておいしそうだと感じたときに脳の視床下部から分泌される『オレキシン』という物質が深く関係している」とのこと。

別腹には、オレキシンという物質が関係しているそうです。
どのような仕組みになっているのでしょうか。

「オレキシンが分泌されると、胃や消化管の運動が活発になり、蠕動運動により胃の内容物を十二指腸へと送り出します。
そうすることで、胃の上部に新しく余裕が生まれて、ケーキなどが入るという仕組みになっています」

オレキシンが分泌されることで、胃や腸が活発に動くことで、胃に余裕が生まれる=別腹ということのようです。
また、この別腹というのは、甘いデザートに限ったことではないそうです。

「『別腹』は甘いものだけではありません。
脳が“おいしい食べ物”だと認識するとオレキシンが分泌され、胃にスペースが生まれます。
ただ、甘いものは、特に食欲を高める効果があることがわかっています。
カロリーが高いことが多く、効率的にエネルギーを摂取できると本能的にわかっているのでしょう。
甘いものに対して別腹が生まれやすい原因のひとつかもしれません」

甘いものに限らず、脳がおいしい食べ物だと認識するものであれば、オレキシンが分泌されるそうです。
もしかすると、大食いの方は、このオレキシンが多く分泌されていて、胃のスペースを広げているため、より多くの量を食べることができているのではないでしょうか。
また、さらに記事には興味深いことが。

「男女とも、甘いものを見たり食べたりすると快楽物質“βエンドルフィン”が脳内で分泌されます。これによって『おいしい』とか『もっと食べたい』などの反応が出るのですが、オスよりもメスの方がβエンドルフィンに高く反応するんです。
ですから、男性よりも女性が『満腹でもケーキを食べたい』と感じるのは自然なことだと思います」

記事によれば、ラットを使った動物実験では、甘いものに対しての反応はオスよりもメスの方が高いとの結果がでているそうで、女性が別腹と言っていることが多いと感じるのは、ごく自然なことみたいです。
ただし、あまりにも「別腹」を許すと、カロリーオーバーになって、あわててダイエットすることになるかもしれないので、ご注意を。

第11回 肥満ホルモン「レプチン」と睡眠ホルモン「オレキシン」/自

東京大学 立花隆ゼミ 酒井寛
前回のブレインミステリーでは「ホメオスタシス」について、おおまかに紹介しました。覚えていますか?復習すると、ホメオスタシスとはホルモンという物質を血液中に放出したり、交感神経と副交感神経という2種類の神経のネットワークがバランスをとりながら働いて、体全体が「生きるためのベストコンディション」になるように調節する働きのことでした。そしてその「司令塔」とも言うべき器官が脳の一部である「視床下部」だった、ということでしたね。今回のブレインミステリーでは、ホルモンを用いたホメオスタシスが実際にどのようなものなのかを箕越先生の研究の重要なテーマである「エネルギーの摂取(食べること)とその消費(体で使うこと)」、それに関わるホルモンである「レプチン」、そして「オレキシン」という物質の、箕越先生を中心とする研究者が解明してきた働きを例に細かく見て行きます。
レプチンと脂肪細胞 〜脂肪細胞から視床下部へメッセージ〜
脂肪細胞、と聞くと「脂肪細胞→脂肪→太る!→悪いヤツ!」と連想してしまいそうになりますが、ちょっと待ってください!動物はご存知の通り、自分でエネルギーをつくることができないので、食べ物を食べて生活しています。もし、体にエネルギーを蓄える機能がなければずっと食べ物を食べていなくては行けません。それでは生まれてから死ぬまで食べてばっかりの人生!つまらないですね。しかし実際には食べたエネルギーをためておく能力を持っています。どこにためているのでしょうか?実は、肝臓や筋肉、そして脂肪細胞にエネルギーをためているのです。「インスリン」というホルモンが分泌されるとこれらの細胞にエネルギーをためるのですが、体で使う以上にたくさん食べることができた時は、余ったエネルギーを主に脂肪細胞にためます。脂肪細胞はいわば、「エネルギーの予備貯蔵庫」の働きをしているのです。エネルギーをためること以外にも、動物が生きて行く上で重要な役割を脂肪細胞は担っています。それはホルモンの分泌です。そしてその中の一種が、前回にも少し登場した「レプチン」なのです。
「レプチン」という物質は、前回で説明したホルモンの一種で人間の体が生きて行くのに必要なエネルギーの摂取(つまり、「食べる」こと)と、そしてそれをどのように使うのかを調節しています。生物の体ではエネルギーを摂取しすぎても、また使いすぎても生きて行く上で重大な障害となってしまうので、このレプチンの果たす役割がどれだけ大きいかわかりますよね? 脂肪細胞からレプチンが分泌されると、おなじみ「ホメオスタシスの司令塔: 視床下部」で受け取られます。レプチンを受け取った視床下部は食欲を抑制する、すなわち「食べる気無くなるモード」に体を切り替えます、それと同時に交感神経という体中に電線のように張り巡らされたネットワークに作用して、肝臓や筋肉などに「体の中にあるエネルギーを消費しろ!」と命令を出します。つまり、食べる量を低下させてエネルギーが取り込まれるのを抑制し、さらにからだでのエネルギー消費をあげることで、体全体でエネルギーの過剰な蓄積を防ぐことができるのです。しかし、過剰なエネルギーを摂取しすぎる、たとえば脂っこい高脂肪食を食べ続けるとこのメカニズムに「ゆがみ」が生じてきます。高脂肪食を食べ続けると、やがてレプチンが視床下部で効かなくなり逆に食欲が促進される上に筋肉などでのエネルギー消費が低下し、糖尿病などの病気を引き起こす事態になってしまいます。
レプチンはこのようにして食べる量および、エネルギーの消費を調節することで体の中のエネルギーバランスを正常に保っています。他にもレプチンは様々な働きを持っています。例えばやせすぎると病気になりやすいと言われていますが、その原因の一つはレプチンが少なくなってしまい、免疫(菌などの外部からの敵から自分をまもるシステム)が低下するためだと考えられます。
オレキシン
このオレキシンという物質はオレキシンニューロンとよばれる神経細胞から生み出される物質で、1998年になんと日本人がはじめて発見した物質なんです!そのオレキシンニューロンは「ホメオスタシスの司令塔」である視床下部に存在します。オレキシンも多くの作用を持っています。レプチンが摂食活動をおさえる働きをもっていたのに対し、オレキシンは促進する働きを持っています。他にも睡眠と覚醒のコントロール、交感神経の活動を促進して体のエネルギー消費を促進する、などの機能を持っています。実際に、オレキシンが視床下部で分泌されると、筋肉が血液からエネルギーの元である糖分を使うために取り込む速度が、最大で約3倍になるということが箕越先生達の研究の結果分かりました。オレキシンが分泌されると、筋肉ではオレキシンの無いときに比べてどれだけ素早く、多くのエネルギーを使うようになるかが分かると思います。このようにオレキシンも重要な役割を多く担っているので、体の中でつくられないとナルコレプシーという、突然眠ってしまうという症状や、肥満、糖尿病などを引き起こす原因になります。
さて、そんなオレキシンについて、もう一つある面白い性質が分かっています。マウスにとってはご褒美のようなものである、甘い味のついた水を毎日決まった時刻に与えると、脳のなかのオレキシンを作り出す神経の活動が盛んになることがわかったのです。このことは、なにか動機があり(この場合であると、「甘い水を飲みたい!」ということ)、それが達成される(この場合であると「甘い水が飲めた!」という達成)と、オレキシンの生産が多くなるということを示しています。簡単に言うと、「食べる」という行動に対して「楽しみだなあ〜幸せだ〜!!」と思いながら、よく味わって食事をするとオレキシンの分泌が盛んになるということなのです。
 
以上、いろいろな性質を持っているオレキシンですが、実は「エネルギーの摂取と消費」という点から考えると、全ての機能が一本の線につながります。みなさんは体によいご飯の食べ方として「寝る前にはご飯を食べない」や「ご飯はよくかんで楽しんで食べること」というのを聞いたことがあると思います。これはまさに、オレキシンがたくさん分泌されるための大事な条件なのです。朝昼晩の三食を毎日決まった時間にとり、よく噛んで楽しみながら食べるとオレキシンの分泌が多くなり、体のエネルギーの消費能力が高められます。すると、余ってしまうエネルギーを減らすことができ、脂肪組織が必要以上に大きくなることを防ぐことができるのです。そうすると肥満などの原因となる脂肪組織が大きくなってしまうことを防ぐことになり、健康な体を維持することにもつながります。
このようにオレキシン、レプチンは、とても小さい分子であるにかかわらず、遥かに大きな生き物の体のコンディションを大きく動かす働きを持っているということが分かっていただけたと思います。
 
しかし、箕越先生達の研究はここでは終わりません。さらに細かく、詳しく研究を進めて行った結果、また新たな事実が分かりました。そのストーリーの主役の名前は「AMPK」です。一体、何なのか?何をしている物質なのか?次回、詳しく紹介します。
 
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オレキシン

オレキシンとは、神経ペプチドの一種である。摂食中枢として知られる視床下部外側野限局するニューロンに局在し、またラットマウス脳室内投与すると摂食量が上昇すること、絶食によって発現が亢進することなどから、当初、摂食行動の制御因子の一つとして注目を浴びた。その後、オレキシンやその受容体の変異動物モデルの解析、および臨床的研究によりオレキシン産生ニューロンの変性・脱落がナルコレプシーの原因であることが明らかになり、この物質が覚醒の維持にも重要な役割を担っていることが明らかになった。さらに、各種遺伝子改変マウスの解析によるオレキシン産生ニューロンの入出力系の解明により、大脳辺縁系、摂食行動の制御系、覚醒制御システムとの相互の関係が明らかになった。オレキシン系は睡眠・覚醒調節機構の重要な要素であるだけでなく、情動やエネルギーバランスに応じ、睡眠・覚醒や報酬系そして摂食行動を適切に制御する統合的な機能を担っている。

オレキシンとは

オレキシンはオーファンGタンパク質共役型受容体(GPCR)を用いた新規生理活性物質の探索により同定された[1]。オレキシンA (orexin A)とオレキシンB(orexin B)の二つのイソペプチドが存在する。同時期に、視床下部に特異的に発現するmRNAから推測されたペプチド前駆体より、二つの神経ペプチドが予測されヒポクレチン-1、ヒポクレチン-2として発表されているが、オレキシンAおよびBと同じものである(当初論文のヒポクレチンの構造の推測には間違いがあったが現在ではオレキシンと同義語として用いられている。)
オレキシンは摂食行動の制御系と睡眠・覚醒の制御系の両者と深い関係をもっている[1] [2]。オレキシンと報酬系との関連も示唆されており、情動や体内時計エネルギー恒常性を統合した情報をもとに、適切な睡眠・覚醒状態をサポートする機能をもっていると考えられる[2]
行動を制御するには覚醒の維持が必須であるが、オレキシンはさまざまな行動をサポートするために、覚醒を維持する機能をはたしている。一方、オレキシンの機能障害はナルコレプシーなどの過眠症に、機能亢進は不眠症などの病態に結び付くと予想される。

構造

オレキシンAは33アミノ酸からなり、分子内に2対のジスルフィド結合を有する。N末端はピログルタミン酸、C末端はアミド化されており、きわめて安定な構造をもっている。従って脳内での半減期も作用時間も神経ペプチドとしては例外的に長い。一方、オレキシンBは28アミノ酸残基の直線状のペプチドである。これら二つのペプチドは共通の前駆体(プレプロオレキシン:prepro-orexin)からプロホルモン変換酵素によって生成されると考えられる。これらは二つのGタンパク質共役型受容体、オレキシン1受容体(OX1R)およびオレキシン2受容体(OX2R)に作用する[1]

サブファミリー

オレキシンA (orexin A)とオレキシンB(orexin B)の二つのイソペプチドが存在する。Orexin Aはhypocretin-1、orexin-Bはhypocretin-2に相当する。

表 オレキシンならびにその受容体の発現パタン
名称 発現
オレキシン前駆体 Hcrt
オレキシン1受容体 Hcrtr1
オレキシン2受容体 Hcrtr2
遺伝子名はAllen Brain Atlasのin situハイブリダイゼーションデーターへのリンク

発現(組織分布、細胞内分布)

オレキシンAとオレキシンBは同一の前駆体から切り出されるため、同じ細胞によって発現される。オレキシン産生ニューロンは視床下部の「摂食中枢」とされる視床下部外側野(lateral hypothalamic area: LHA)を中心にその近傍の視床下部脳弓周囲野(perifornical area)、そして視床下部後部(posterior hypothalamus:PH)に存在する[3] [4]
これらのニューロンは他のニューロンと混在しながら散在している。たとえばMCHを作るニューロンも似た領域に存在するが両者は別々の集団である。一方、ダイノルフィンニューロテンシンはオレキシン産生ニューロンに共存している。またオレキシン産生ニューロンはグルタミン酸作動性ニューロンのマーカーであるvGluT2を発現しており、グルタミン酸作動性ニューロンでもあると考えられている。
オレキシン産生ニューロンの数はマウスで数千個、ヒトで70000個ほどといわれている。これらのニューロンから伸びる軸索は、数多く分枝しつつきわめて広範な領域に投射している[3]

機能

オレキシンはMulti-takingなファクターであり、さまざまな機能を持っていると考えられている。摂食行動、自律神経系内分泌、報酬系などその機能は多岐にわたる。ただし、オレキシンを脳室内投与した結果見られる摂食量の亢進、交感神経系の興奮、HPA軸の活性化、ドーパミンニューロンの興奮などは、すべて覚醒に応じて引き起こされる現象、あるいは覚醒が引き起こされた結果ととらえることも可能でもあり、オレキシンのもっとも中心的な役割は覚醒の維持にあると考えられている。
1999年、動物モデルからナルコレプシーとオレキシン欠損の関連が示唆され、オレキシンと覚醒の関連は強く支持されることになった。遺伝性のナルコレプシーのイヌでは複数の系統にOX2受容体の遺伝子に突然変異が見いだされた[5]。また、オレキシン遺伝子欠損マウス、OX2受容体遺伝子欠損マウス、そしてオレキシン産生ニューロンを特異的に欠損させたorexin-ataxin3トランスジェニックマウスは、ヒトのナルコレプシーと似た睡眠・覚醒の分断化とカタプレキシー様発作を示す[6] [7]
さらにはヒトのナルコレプシー患者の髄液中のオレキシン濃度の顕著な低下が報告され[3]、また死後脳においてオレキシン産生ニューロンが消失していることがしめされた[4]。現在、患者の90%以上に髄液中のオレキシンA濃度の著しい低下がみられることが明らかになっており[8]、アメリカでは2005年より髄液中のオレキシンA濃度はナルコレプシーの診断基準にとり入れられている。このように、ナルコレプシーがオレキシンの欠損によって引き起こされることが明らかになったことから、オレキシンは種をこえて「睡眠・覚醒状態の安定化」に重要な働きをもっていることが明らかになっている。

受容体

オレキシンAとオレキシンBは二つのGタンパク質共役型受容体、オレキシン1受容体(OX1R)およびオレキシン2受容体(OX2R)に作用する[1]。一般にどちらの受容体を介する作用も受容体発現ニューロンに対して強力かつ持続的な興奮性作用を示す。
後で述べるオレキシン作動性ニューロンの投射領域に一致してOX1RおよびOX2Rも分布するが、脳内の組織分布はサブタイプにより異なる[9]青斑核locus coeruleus: LC、ノルアドレナリン作動性)ではOX1Rのみが発現しているのに対し、結節乳頭体核tuberomamillary nucleus: TMN、ヒスタミン作動性)ではOX2Rのみが発現している。また、背側縫線核dorsal raphe nucleus:DR、セロトニン作動性)や橋被蓋に局在するコリン作動性神経の起始核、外背側被蓋核laterodorsal tegmental nucleus: LDT)や脚橋被蓋核pedunculopontine tegmental nucleus: PPT)には両方の受容体が発現している。
DRではセロトニン作動性ニューロンに両方の受容体が発現しており、LDT/PPTでは、コリン作動性ニューロンにはOX1Rのみが発現しており、GABA作動性介在ニューロンには両方の受容体が発現している。これらのことは、2つのオレキシン受容体が明確に別々の役割をしていることを示唆している[10]。オレキシン受容体拮抗薬は理想的な睡眠導入薬として期待されており、2014年8月1日非選択性オレキシン受容体拮抗薬であるスボレキサント (suvorexant)が厚生労働省の薬事・食品衛生審議会医薬品第一部会の承認を受けた。